Đây là câu chuyện kể về tình bạn giữa hai cô bé Mikan Sakura và Hotaru Imai. Hai người là bạn tốt cho đến khi Hotaru phải chuyển trường đến Học viện khi Hotaru chuyển đi, Mikan đã nghe các bạn cùng lớp nói rằng Học viện Alice là một nơi rất đáng sợ. Vì quá nhớ và lo lắng cho Hotaru nên Mikan đã lén rời khỏi nhà để lên Tokyo tìm kiếm người bạn thân của cô và cả học viện mà Hotaru đang theo học. Tại học viện Alice, tất cả những học sinh ở đây đều có một sức mạnh đặc biệt được gọi là “Alice”. Sau khi được Narumi, một giáo viên tại học viện Alice khám phá ra Mikan cũng có “Alice”, sau đó, cô bé được chấp nhận vào học tại học viện. Nhưng ngay từ lúc mới bước chân vào học viện, Mikan đã gặp phải những rắc rối đầu tiên: Thử thách của Natsume Hyuuga và Ruka Nogi để chấp nhận cô là một người thật sự có Alice. Và sau đó là những câu chuyện về tình bạn của Mikan và những người bạn tại Học viện Alice. Đồng thời cũng là chuyện… tình cảm của Natsume & ần 2 câu chuyện bắt đầu từ sau khi mọi người cứu thoát em gái Aoi của Natsume ra khỏi học viện…